Er skoletapere genetisk forskjellige fra skolelys?1 Satt på spissen var det spørsmålet for en australsk studie om gener og utdanning (Martin et al. 2011). Forskerne undersøkte ikke mindre enn 2,5 millioner genetiske forskjeller (dvs. SNPer, se nedenfor). Jakten ga få resultater. Bare én av genvariantene hadde en statistisk signifikant, men svært svak sammenheng med utdanningsnivået til de 9500 individene i utvalget. Samlet gjorde den genetiske variasjonen rede for kun 0,2 prosent – to promille – av ulikhetene i utdanning.

Australske tvillingstudier har funnet en utdanningsheritabilitet på 0,80 (mer om heritabilitet nedenfor), noe som skulle tilsi sterkt sammenfall mellom den genetiske variasjonen og utdanningsforskjellene. Martin et al. mente at studieutvalgets begrensete størrelse var en hemsko, men en ny, langt større studie ga ikke annerledes resultat (Rietveld & Co-Workers 2013). Også nå ble effektene av rundt 2,5 millioner genvarianter undersøkt, denne gang blant 125 000 «Caucasians» (dvs. hvite). Bare tre genvarianter hadde statistisk signifikant effekt, men den viktigste av dem forklarte ikke mer enn 0,2 promille av forskjellene i utdanning. Ved å inkludere alle observerte genetiske varianter, også de som syntes ubetydelige, «forklarte» forskerne 2 prosent av variasjonen i utdanning – kanskje ikke et helt uvesentlig resultat, men særlig hjelp til å forstå ulikhetene i utdanning er det jo ikke.

Genetisk variasjon

Slike studier var utenkbare for få år siden. Dagens genforskning er en spektakulær fusjon av teori og teknologi. Forrige århundres forskning påviste at genomet (alias menneskets DNA, eller «genene» i dagligtale), som finnes i alle menneskets celler, er en spiral av to kjeder med nukleotider. Nukleotidene er bittesmå elementære byggeklosser som finnes i fire varianter, A, C, G eller T. Nukleotidene er koblet sammen i par, og de to nuklotidkjedene danner om lag 3,2 milliarder basepar (se UiB 2014; Wikipedia 2014). «Sekvenseringen» av menneskets gener rundt årtusenskiftet («The Human Genome Project») kartla nukleotidene i et nærmest tilfeldig valgt genom. Så fulgte kartleggingen av genetisk variasjon (Altshuler et al. 2005; Frazer & Co-Workers 2007), med stadig mer avansert teknologi. Nå kan de nye 5-millioners maskinene ved Oslo universitetssykehus «lese av et menneskes fulle genom i løpet av et par timer» (Lorentzen 2013:32). Genetiske forskjeller kan derfor beskrives i stor detalj.

Hva består de genetiske forskjellene i? Genomet, de to sammenvridde kjedene med nukleotidpar, er stort sett identisk for alle, men her og der er det forskjeller. På et bestemt sted på genomet kan for eksempel ett individs basepar bestå av nukleotidene C og G, mens et annet individ har T og A. Disse stedene – posisjonene – på genomet kalles SNPer («single-nucleotide polymorphisms», uttales «snip»). En SNP er altså en bestemt lokalisasjon på genomet der det typisk finnes to (noen ganger flere) varianter, som ofte kalles alleler. En del av befolkningen kan ha én variant, andre har den alternative SNP-varianten. SNPene er forholdsvis få, men en liten andel av noen milliarder blir jo et stort tall. Anslagsvis finnes 10 millioner vanlige SNPer (dvs. at 5+ prosent har den «sjeldne» varianten). Det totale tallet SNPer er mye større om en tar med alle lokalisasjonene på genomet der bare et par prosent eller færre har «mindretalls»-allelen. Kort sagt: Det er masse genetisk variasjon blant folk.

SNPene er viktige markører for genetiske forskjeller, og de er derfor sentrale i den nye genforskningen. En sentral målsetting har vært å oppdage om allelene, de genetiske variantene på SNPene et individ er bærer av, er assosiert med individets «fenotype», dvs. hvilke egenskaper (sykdommer, personlighet mm.) som kan observeres hos dette individet.

Den polygenetiske modellen

Denne forskningen har eksplodert etter årtusenskiftet. Genforskermiljøene, særlig de som var dominert av troen på genenes betydning, har selvsagt vært viktige drivkrefter, men også mektige økonomiske og politiske interesser har stått bak.2

At gener kan være viktige, er godt kjent når det gjelder de tallrike, men sjeldne monogenetiske lidelsene, som Føllings sykdom (fenylketonuri) og «Setesdalsrykkja» (Huntingtons chorea). Slike tilstander forårsakes i avgjørende grad av spesielle mutasjoner (genetiske varianter og alleler som forekommer hos færre enn én prosent kalles ofte mutasjoner), og de demonstrerer utvilsomt potensialet for genetiske effekter.

Antakelsen om genenes betydning bygde imidlertid ikke bare på viten om monogenetiske lidelser, men vel så mye på kunnskap om familiær opphopning av såkalte kvantitative trekk. Dette er egenskaper vi alle har mer eller mindre av, som kroppshøyde, blodtrykk og IQ. Også mange folkesykdommer kan forstås slik, for selv om diagnosen er binær («har/har ikke diabetes»), er det ofte en kvantitativ akkumulasjon av risikofaktorer som ligger bak. Få tviler på at miljøet bidrar til slike kvantitative trekk – høyde påvirkes av ernæring, IQ av skolegang osv. Men slike egenskaper har også en tendens til «å gå i familier» – høye foreldre får oftere høye barn, og søskens IQ ligner hverandres.

Den familiære opphopningen av kvantitative trekk kunne skyldes genetisk innflytelse, siden nære familiemedlemmer ofte har de samme genvariantene. Mønsteret i den familiære opphopningen er imidlertid helt annerledes enn familielikhetene for monogenetiske tilstander. Om gener betyr noe for kvantitative trekk, må derfor mange gener ligge bak – egenskapene må være polygenetiske. Den dominerende forståelsen var følgelig at kvantitative trekk er «forårsaket av et komplekst samspill mellom en lang rekke genvarianter og miljøfaktorer» (Undlien 2005:107). Sykdommer, psykologiske egenskaper, atferd – praktisk talt alt ble antatt å være komplekse trekk, påvirket av miljøet, men med en polygenetisk basis.

Men: Troen på at kvantitative trekk er polygenetiske var ikke basert på empiriske observasjoner av gener. Teknologien på 1990-tallet hadde gjort det mulig å finne spesifikke genvarianter bak monogenetiske lidelser, men datidens teknologi strakk ikke til for å påvise konkret de tallrike genvariantene en antok var involvert i de kvantitative trekkene.

Heritabilitetsforskningen

Før årtusenskiftet var derfor genforsk-ningen om kvantitative trekk stort sett henvist til studier av familiær opphopning, uten direkte observasjoner av genetiske varianter. At noe «går i familien» beviser riktignok ikke genenes rolle. Familiemedlemmer deler jo ikke bare gener, men også miljø. Siden 1920-tallet er denne utfordringen møtt med kvantitativ genetikk – en tilnærming som beregner genenes rolle ved å relatere (antakelser om) likhet og forskjell mellom utvalgspersonenes genomer til likhet/forskjell mellom utvalgspersonenes miljøer.

I det klassiske tvillingdesignet er utgangsmodellen at menneskelige egenskaper skyldes påvirkning fra gener pluss påvirkning fra omgivelser og miljø (Fosse 2013; Moum 2007:357–362; Plomin et al. 1997:70–75; Tambs 2002). Tradisjonell genetikk tilsier at eneggede tvillinger vil ha helt like genomer, mens toeggede tvillinger vil, som gjennomsnitt, ha «halvparten så like» gener som eneggede. Videre antar en at forskjeller i miljø mellom de to tvillingene i et tvillingpar er jevnt over de samme for eneggede som for toeggede tvillingpar (kalles EEA = «Equal Environment Assumption»).

Om forutsetningene holder stikk, vil en større likhet i egenskaper mellom eneggede tvillinger enn mellom toeggede tvillinger kunne fortolkes som en konsekvens av at eneggede tvillinger har «dobbelt så like» gener som de toeggede tvillingene. Denne genetiske effekten kalles heritabilitet (ofte symbolisert med h2). I det enkleste tvillingdesignet er utregningen besnærende enkel: Heritabiliteten = to ganger forskjellen i korrelasjonene for de eneggede og de toeggede tvillingene. Kvantitativ genetikk benytter også andre familiedesign, for eksempel utvalg der genetisk slektskap varierer trinnvis (søsken og far/sønn deler 50 prosent gener, halvsøsken deler 25 prosent osv.), eller adopsjonsstudier der en antar at miljøet i adoptivfamilien er likt for biologiske og adopterte barn, mens genene er forskjellige. En kan også skille mellom miljøeffekter som gjør tvillinger like og miljøeffekter som gjør dem ulike. Noen modeller inkluderer interaksjoner. Korrelasjoner mellom mors og fars gener kan bygges inn i modellene. Slike videreutviklinger bygger på samme hovedprinsipp: Heritabilitet beregnes fra observerte korrelasjoner mellom individene i spesielt konstruerte utvalg og antakelser om graden av samsvar for utvalgsindividenes gener og miljøeksponeringer.

Et kritisk punkt er holdbarheten av antakelsene (se seinere), men først: Hva betyr heritabilitetskoeffisienten? Den beregnes fra en form for variansanalyse og angir, i teorien, hvor stor andel av den totale variansen i en egenskap som sammenfaller med variasjonene i genene i et bestemt utvalg. Koeffisienten er altså et mål for en gruppe, og koeffisienten kan ikke direkte knyttes til individnivået (Undlien 2005:133–135). En heritabilitet på 0,50, for eksempel, betyr ikke at «50 prosent av individets BMI skyldes gener». Høy heritabilitet betyr heller ikke at egenskapen er upåvirkelig – lidelser med høy heritabilitet kan ofte behandles.

Heritabilitetsanslagene tar bare variasjoner rundt et gjennomsnitt i et utvalg i betraktning, og heritabilitetskoeffisienten forteller verken noe om årsakene til gjennomsnittsnivået, årsakene til at gjennomsnittsnivået endrer seg eller årsakene til at gjennomsnittet er forskjellig mellom grupper. Om koeffisienten endres over tid, kan bare andre typer studier indikere om endringen skyldes forandringer i den totale variansen, i miljøvariansen eller i de genetiske variasjonene – eller forandringer i alle tre. En pussig side ved heritabilitetskoeffisienten – en konsekvens av beregningsmåten – er at egenskaper som definitivt skyldes genene, som å bli født med to armer, kan ha lav heritabilitet siden variasjonen i befolkningen i «gener for armer» er minimal. Egenskaper som overveiende forårsakes av miljøbetingelser vil på den annen side ha høy heritabilitet om miljøforskjellene er minimale. Heritabiliteten for lungekreft er høy om alle røyker 25 sigaretter daglig – siden variansen i den avgjørende miljøårsaken er nær null, vil heritabilitetsanalysen tilskrive det aller meste av variasjonen i lungekreft til genetiske forskjeller.

Heritabilitetsfunnene og den nye genforskningen

Med andre ord: Heritabilitetskoeffisienten forteller egentlig ikke mye. Den gir imidlertid lett feilaktige assosiasjoner, noe som har vært utnyttet politisk. Funn av høy heritabilitet for kognitive evner ble for eksempel misbrukt for å hevde at velferdspolitikk knapt kunne påvirke utdanningsulikhetene mellom svarte og hvite i USA (se Moum 2007:366). Men svært mange genforskere, også de som advarer mot feiltolkinger, forsvarer heritabilitetsberegninger (f.eks. Rutter 2006:59–61) og mener de har sin plass ettersom de, grovt sett, indikerer om genetisk ulikhet er av betydning for de individuelle variasjonene i en bestemt befolkning.

For den nye genforskningen har heritabilitetsfunnene vært en avgjørende forutsetning. Tvilling- og adopsjonsstudier har jo tydet på at nær sagt alt – sykdommer, kroppslige karakteristika, psykologiske egenskaper, atferdstrekk – har betydelig heritabilitet. For depresjon anslås for eksempel heritabiliteten til om lag 40 prosent, altså 0,40 (Rutter 2006:73). Heritabiliteten synes lavere for mange kreftformer (rundt 0,30, se Davey Smith 2011:541). For blodtrykk- og kolesterolnivå viser studier ofte en heritabilitet rundt 0,50, men 0,70 for overvekt (Undlien 2005:134, 146), rundt 0,80 for schizofreni og bipolare lidelser (Rutter 2006:65–67), og fra 0,40 til 0,80 for IQ (Nisbett et al. 2012).

Slike funn motiverte den nye genforskningen. Studiene nevnt innledningsvis henviser for eksempel til at det meste av utdanningsforskjellene skal være «explained by genetic factors» (80 % hos Martin et al. 2011, noe mindre hos Rietveld & Co-Workers 2013). På samme vis begrunner norske forskere sine prosjekter: «… tvilling- og adopsjonsstudier har vist at schizofreni og bipolar lidelse har høy arvelighet» og «vi vet at 50 til 90 prosent av årsaken til overvekt er genetisk betinget» (Smaadal 2013a, 2013b). Funnene om heritabilitet er altså blitt fortolket som bevis for genenes betydning – som at vi «vet» at genvariasjoner forklarer mye. Det sentrale formålet for forskningen har følgelig vært å finne de konkrete genvariantene vi «vet» ligger bak. Dette var teknisk umulig for 15–20 år siden, men nå kan individenes genomer kartlegges i stor detalj, og det synes som om oppgaven kan løses.

Denne forskningen skjøt voldsom fart utover 2000-tallet. I begynnelsen var et hypotesetestende design vanlig. En undersøkte om spesielle genetiske varianter (kalt kandidatgener, sårbarhetsgener, «quantitative trait loci») var assosierte med bestemte utfall når det gjaldt sykdommer, personlighet mv. Seinere er den såkalte GWAS-teknikken («Genome-Wide Association Studies») blitt dominerende (Manolio 2010; Schmidt 2013:7–9). Dette er en hypotesefri tilnærming der en leter, i blinde så å si, blant SNPene i store deler av individenes genomer for å finne varianter som forekommer særskilt hyppig (eller er særskilt sjeldne) hos dem med en spesiell egenskap. I januar 2014 var nær 1800 forholdsvis store GWAS-studier blitt publisert (Hindorff et al. 2014).

«Missing heritability»

På begynnelsen av 2000-tallet så vi stadig avisoverskrifter av typen «genet for diabetes [eller utroskap, intelligens osv.] er funnet». Disse «funnene» var, knapt uten unntak, misvisende. Selv de mest siterte har oftest blitt forkastet i ettertid (Ioannidis & Panagiotou 2011). Publiserte funn om «intelligens-gener», for eksempel, har ikke blitt bekreftet i nye studier (Chabris et al. 2012). For egenskaper med samfunnsvitenskapelig interesse er resultatet særdeles magert: «few if any robust associations between specific genetic variants and social-scientific outcomes have been identified …» (Rietveld & Co-Workers 2013).

Likevel er også mye påvist, i form av tilsynelatende holdbare sammenhenger bekreftet i uavhengige replikasjonsstudier. Med GWAS-metoden er det oppdaget omkring «2,000 robust associations with more than 300 complex diseases and traits» (Manolio 2013). Det er altså mange eksempler på at visse genetiske varianter synes å henge sammen med tilbøyeligheten til å få en bestemt sykdom eller utvikle en bestemt egenskap.

Det påfallende er imidlertid at antallet SNPer som kan knyttes til vanlige sykdommer og kvantitative trekk er så stort. Ikke sjelden er hundrevis og sogar tusener av SNPer påvist å ha en viss relasjon til utfallet. Det er også påfallende at de involverte genvariantene sjelden er uvanlige – oftest forekommer de hyppig i befolkningen (Goldstein 2009).

Enda mer påfallende er det at de genetiske effektene er så små. De enkelte SNP-er forklarer sjelden mer enn noen promille av variasjonen i utfallet, ofte mindre. Selv når alle relevante genvarianter kombineres, er deres samlete forklaringskraft i regelen svært beskjeden når de analyseres med sedvanlige regresjonsteknikker.

Noen eksempler: Høyde er en lett målbar, fysisk egenskap som også de mest iherdige «environmentalister» ville anta er påvirket av gener. Og faktisk: I en stor studie med bortimot 200 000 individer kunne 180 SNPer samlet forklare vel 10 prosent av variansen i kroppshøyde (Lango-Allen & Co-Workers 2010). Dette indikerer utvilsomt en genetisk effekt, men må likevel ses i forhold til at heritabiliteten for høyde anslås til om lag 0,80.

Blodtrykk har mange relasjoner til miljøet (ernæring, stress mv.), men også en familiær opphopning. Tvillingstudier anslår heritabiliteten til rundt 0,50. Mange genetiske assosiasjoner er konstatert, og over 50 SNPer synes å være robust relatert til såkalt «essensiell hypertensjon» (Basson, Simino & Rao 2012). Likevel har studier som inkluderer et stort antall genetiske varianter ikke gjort rede for mer enn om lag 3 prosent av blodtrykkvariansen.

Schizofreni antas å ha en heritabilitet rundt 0,80. Et stort antall SNPer synes å være assosiert med lidelsen. Tallet øker stadig. Nylig kunngjorde et norsk forskningsmiljø at «100 nye gener [knyttet] til schizofreni» er oppdaget, stort sett «vanlige genetiske varianter [som] kan finnes hos alle mennesker» (Smaadal 2013b). Alle disse genvariantene forklarer imidlertid svært lite: «Meta-analysis of GWAS data from many thousands of schizophrenia and bipolar disorder patients and comparison subjects has revealed a few weak-effect associations, which account for only a small part of the genetic risk» (Gershon, Alliey-Rodriguez & Liu 2011; se også Fosse 2009).

IQ – «intelligenskvotienten» beregnet fra tester av ordforståelse, ferdigheter i aritmetikk mv. – blir ofte sett på som en indikator for en underliggende intelligens med høy heritabilitet (men se Flynn 2009; Gould 1997). Men «very little progress has been made in finding the genes that contribute to normal variation» i IQ (Nisbett et al. 2012:135). En GWAS-studie blant 7000 sjuåringer fant bare seks SNPer med en viss statistisk betydning, men ingen av de seks forklarte mer enn 0,4 prosent av IQ-variansen, og samlet forklarte de under én prosent (Butcher et al. 2008). En nyere GWAS av 3500 voksne som også analyserte en halv million SNPer, kunne heller ikke gjøre rede for mer enn én prosent av variasjonene i IQ med standard regresjonsmodeller (Davies & Co-Workers 2011).

I korthet: «When scientists opened up the human genome, they expected to find the genetic components of common traits and diseases. But they were nowhere to be seen», skrev det sentrale tidsskriftet Nature (Maher 2008). En kjent forsker oppsummerte: «Everyone assumed that once the human genome was sequenced the ‘genes for’ the phenomena that had been demonstrated to be heritable would be just around the corner, but it hasn’t happened» (Turkheimer 2011). Riktignok er jo noe funnet, men i det store og hele er resultatene ikke en gang i nærheten av hva heritabilitetsberegningene hadde skapt forventninger om.

Dette er opphavet til uttrykket «the missing heritability» (Maher 2008), som refererer til gapet mellom det heritabilitetsstudiene ga forventninger om og hva forskningen faktisk viste. Dette gapet kom overraskende på mange i de genetisk orienterte forskermiljøene.

Håpet om en skreddersydd medisin

Visjonene om at genforskningen skulle føre til store medisinske gjennombrudd, er ikke realisert. Riktignok har den nye genforskningen utvilsomt utvidet kunnskapen om mange monogenetiske tilstander, og om enkeltlidelser som Crohns sykdom og makular degenerasjon (en øyesykdom). Men for sykdommene som står for det meste av sykdomsbyrden har genforskningen betydd lite. Det typiske er jo at allelene relatert til sykdommene er tallrike, vanlige også hos «friske», og de predikerer lite. Hvordan kan slik kunnskap anvendes?

En amerikansk studie illustrerer problemet. Den fant at kombinasjonen av en rekke genvarianter som tidligere funn definitivt hadde knyttet til hjertelidelser, var av liten verdi for å forutse hjertesykdom blant 19 000 kvinner som ble fulgt i tolv år: «… a genetic risk score comprising 101 single nucleotide polymorphisms [SNPer] was not significantly associated with the incidence of total cardiovascular disease» (Paynter et al. 2010). Genetisk informasjon har altså vanligvis svært liten prognostisk verdi. En analog vanskelighet viser seg når det gjelder medisinsk behandling. Pasienter med samme sykdom responderer ofte forskjellig på samme medisin, noe som kunne skyldes genetiske forskjeller (Jones 2013; Undlien 2005:26–30). I så fall kunne kartlegging av pasientens gener være nyttig for å avgjøre behandlingsvalg. Men studiene av medisinrespons gir i regelen samme type resultat: mange involverte genvarianter som hver for seg og samlet har liten prediksjonskraft. Slik kunnskap gir få, om noen, holdepunkter for en «skreddersydd» behandling tilpasset pasientens gener.

En engelsk kommentator skrev for noen år siden: «… the influence [of modern genetics] on everyday medical practice remains scarcely detectable» (Le Fanu 2010). Det samme gjelder stort sett i dag, nylig oppsummert av en sentral amerikansk forsker: «Initial euphoria […] has dimmed somewhat with the recognition that GWAS-defined loci [dvs. SNPer], singly or in aggregate, typically explain only a small proportion of trait heritability. This ‘missing heritability’[…] has raised questions about the ultimate applicability of these findings to risk prediction in particular and to clinical medicine in general» (Manolio 2013).

Genforskningen har lagt beslag på store forskningsbevilgninger (også i Norge). For medisinen har denne forskningen nok først og fremst hatt betydning som grunnforskning (Varmus 2010). Mange stiller spørsmålet: I stedet for å lete der lite finnes, burde kanskje de medisinske forskningsressursene vært brukt annerledes? For eksempel for å utvikle nye medisiner med tradisjonelle metoder (Le Fanu 2010), eller for å studere alle de ikke-genetiske omstendighetene – ernæring, arbeidsmiljø, stress – som spiller inn på hvorfor medisiner har ulik virkning på pasienter med samme sykdom (Jones 2013)?

Atferdsgenetikken

For atferdsgenetikken er den nye genforskningen problematisk. Denne disiplinens grunnleggende tese er at personlighet, psykologiske egenskaper og atferd i vesentlig grad henger sammen med individets genetiske varianter. Mange tviler. At nyrenes funksjoner og hjerterytmen har samband med gener er lett å tro på, og visse typer mental retardasjon og demens har utvilsomt genetisk opphav. At normalvariasjonen i sosial atferd også skulle være tungt genetisk styrt, er mindre intuitivt. Men det hevder atferdsgenetikerne, og viser til tvillingstudier mm. som finner at TV-titting (Plomin et al. 1990), skilsmisser (Mcgue & Lykken 1992), valgdeltakelse (Fowler, Baker & Dawes 2008) og bruk av mobiltelefon (Miller et al. 2012) gjerne har en heritabilitet på rundt 50 prosent eller enda mer.

Legitimiteten til atferdsgenetikken er derfor nær knyttet til tvilling- og adopsjonsstudienes validitet. Premissene for denne forskningen har alltid vært omstridt. Som nevnt bygger tvillingdesignet, for eksempel, på «Equal Environment»-forutsetningen om at foreldre, tanter, lærere mv. opptrer på samme vis overfor eneggede og toeggede tvillinger, mens adoptivstudier forutsetter at adoptivbarn og biologiske barn opplever familiemiljøet på samme måte. Mange studier viser store avvik fra slike antakelser (se Fosse 2013; Horwitz et al. 2003; Joseph & Ratner 2013; Kamin & Goldberger 2002). Atferdsgenetikere på sin side henviser til egne studier som viser at avvikene fra premissene ikke er alvorlige (f.eks. Derks, Dolan & Boomsma 2006), og dessuten hevdes det at beregningsmodellene kan ta høyde for eventuelle brudd på forutsetningene.3

Enda flere empiriske studier om familieatferd og tvillingers opplevelser vil neppe kunne avgjøre spørsmålet om premissenes gyldighet på noen definitiv måte. Men finnes det et annet kriterium for å bedømme atferdsgenetikken?

Mange atferdsgenetikere trodde at den nye genforskningen ville føre til at kritikken forstummet. I den autoritative læreboken Behavioral Genetics (3. opplag 1997) hevdet hovedforfatteren Robert Plomin at «the identification of specific genes will revolutionize behavioral genetics» og at den kommende genforskningen ville produsere udiskutable bevis for atferdsgenetikkens sentrale tese – «indisputable evidence of genetic influence» (Plomin et al. 1997:88). En annen sentral atferdsgenetiker regnet med at atferdsgenetikken ville bli frikjent («vindicated») fra kritikernes anklager når den kommende genforskningen ville påvise «the actual causal consequences of actual genes» (Turkheimer 2000).

Men den nye genforskningen har nok heller styrket tvilen på atferdsgenetikken. Forskningen har jo ikke funnet noen genvarianter som gir «indisputable evidence» for genenes rolle for normalvariasjonen i psykologiske egenskaper og sosial atferd. Dette fraværet er tydelig i siste utgave av Plomin et al.s lærebok (2013a). Riktignok vises det til enkeltfunn om SNPer og genvarianter som skal ha (som regel et svakt) samband til noen psykologiske utfall. Men det anføres også at slike funn sjelden er blitt bekreftet – se avsnittene om intelligens (s. 207), schizofreni (s. 240), depresjon (s. 247) og personlighet (s. 294). For atferdsgenetikken er «the missing heritability» utvilsomt et tankekors.

Tolkninger

Hvordan skal funnene fortolkes? I det internasjonale genforskermiljøet er mange opptatt av dette spørsmålet. Bare i 2013 ble over 200 studier som refererer til «missing heritability» registrert i tidsskriftsdatabasen ISI Web of Science. Kritikerne av heritabilitetsstudiene mener selvsagt at funnene bekrefter det de alltid har hevdet: De metodiske manglene ved tvilling- og adopsjonsstudier har gitt sterkt overdrevne estimater (Chaufan & Joseph 2013). Dette kompletteres av resonnementer à la Darwin (Le Fanu 2010). Spesielle gener kan i teorien gi store utslag, men om genvarianter som gir forhøyet sykdomsrisiko eller svekket mental funksjon dukker opp i befolkningen, vil de neppe overleve over tid – de vil selekteres vekk. Darwins «naturlige seleksjon» handler jo nettopp om hvordan medfødte egenskaper som skiller seg tydelig ut når det gjelder reproduktiv suksess, vil tendensielt forsvinne eller bli dominerende. Gener med markante sykdomseffekter vil derfor stort sett være sjeldenheter, og dette kan forklare hvorfor den generelle genetiske variasjonen har marginal sammenheng med individuelle forskjeller i vanlige folkesykdommer og typiske kvantitative trekk.

Kritikernes versjon er uakseptabel for mange genforskere, og andre tolkninger er foreslått. Noen antar at genvarianter som faktisk gjør en forskjell er så sjeldne at de ikke oppdages i GWAS-studier, siden denne metodikken først og fremst fanger inn de vanlige SNPene. Vil mer leting tilføre noe nytt? Neppe, mener noen: «If there were a gene of large effect, of medium effect, or greater-than-tiny effect, for schizophrenia we would have found it by now» (Turkheimer 2011). Men kanskje måten genetisk variasjon har vært målt på har vært utilstrekkelig? Muligens er SNPene ikke bra nok indikatorer på genetisk ulikhet. Genomet inneholder strukturelle varianter som fortsatt er lite kartlagt (Charney 2012; Manolio 2013). Et sterkere fokus på «non-coding regions» i genomet er dessuten på vei. Genene, slik de vanligvis defineres, finnes i de delene av genomet som koder for proteiner, men mesteparten av genomet er utenom genene, og kanskje løsninger finnes i de ikke-kodende delene av genomet? Så langt ser det likevel ikke ut som om andre måter å måle forskjellene mellom individenes DNA vil oppklare «the missing heritability».

Et annet tema er om de (eventuelle) genetiske effektene egentlig kan avsløres med de vanlige additive modellene. Genetiske effekter kan skyldes interaktive strukturer der kombinasjoner gir sterkere utslag enn summen av enkelteffektene. Genvarianter (og grupper av genvarianter) kan interagere med andre genvarianter (såkalte epistasis), og interaksjonen mellom genetiske varianter og miljøeffekter kan gjøre utslaget. Kompleksiteten i å finne ut av slike interaksjonseffekter er åpenbar – hundretusener av genvarianter og et ukjent antall miljødeterminanter, med utallige mulige kombinasjoner. Foreløpig gir studier liten støtte til at vanlige sykdommer kan predikeres bedre om interaksjoner inkluderes (Aschard et al. 2012).

I stedet for å måle genene på en annen måte, kan en kanskje beregne effekten av dem på en annen måte? Stort sett har vanlige regresjonsmodeller vært anvendt, med SNPene (eller additive indekser av dem) som prediktorvariable. I seinere år har en ny statistisk teknikk blitt tatt i bruk, kalt «Genomewide Complex-Trait Analysis» – GCTA (Plomin et al. 2013a:90–91; Plomin et al. 2013b; Visscher, Yang & Goddard 2010). Teknikken bruker samme type data som GWAS-studiene, dvs. informasjon om opptil 2–3 millioner SNPer. Enkelt forklart innebærer teknikken at en først beregner graden av genetisk likhet mellom alle individpar i et utvalg, ut fra samtlige SNPer observert hos individene. Deretter utformes heritabilitetsanslag som reflekterer om individpar som ligner hverandre genetisk, også ligner hverandre i egenskaper som høyde, IQ osv. Mens de sedvanlige regresjonsmodellene sjelden forklarte mer enn noen få prosent av variansen i de studerte egenskapene, gir GCTA-teknikken ofte en betydelig forklart varians. For eksempel har teknikken «forklart» omkring 40 prosent av forskjellene i høyde (Yang & Co-Workers 2010) og 35 prosent for generell intelligens (Plomin et al. 2013b). I andre tilfeller gir teknikken lite – den «forklarte» bare seks prosent for den psykologiske egenskapen utadvendthet (Plomin et al. 2013a:294) og praktisk talt ingen ting for barns atferdsproblemer (Trzaskowski, Dale & Plomin 2013), til tross for at heritabiliteten for de to siste egenskapene, beregnet i tvillingstudier, også er høy.

Er GCTA en løsning på (noe av) «the missing heritability»? Tvil er reist om de statistiske forutsetningene teknikken bygger på (Golan & Rosset 2011). Noen hevder funnene er spuriøse og skyldes geografisk og sosial lagdeling (Charney 2013). Det er alltid geografiske forskjeller i genfrekvenser, og siden mange egenskaper reflekterer geografiske områders kultur, økonomi, historie osv., vil genetiske profiler og individuelle egenskaper lett få et statistisk samband av sosiale, ikke genetiske årsaker. Uansett om disse innvendingene holder stikk, er det klart at om målsettingen er å oppdage genetiske varianter med prediktiv og praktisk verdi, er GCTA uegnet. Teknikken inkluderer et nær sagt ubegrenset antall SNP-er (deriblant mange som faktisk ikke er målt) som hver for seg har knapt registrerbare effekter, og den identifiserer ikke genetiske varianter eller deler av genomet som kunne danne utgangspunktet for studier av genenes kausale rolle (Turkheimer 2011). Selv om teknikken tilsynelatende kan tette igjen noe av «the missing heritability», gir den ikke noe bidrag til studiet av genenes eventuelle rolle som årsak bak menneskelige egenskaper.

En epigenetisk fortolkning

Kan den raskt framvoksende epigenetiske forskningen gi en tolkning? Epigenetikk dreier seg om de komplekse biokjemiske prosessene i cellene som regulerer hvordan gener blir «skrudd av eller på» – blir gjort virksomme eller uvirksomme. Et naivt spørsmål kan introdusere temaet: Hva betyr menneskets DNA «i seg selv» når cellene i hjernen, musklene og leveren er så forskjellige, til tross for at alle disse cellene jo faktisk skal ha samme DNA i cellekjernen? «Noe» må åpenbart påvirke hva DNA «gjør»!

Epigenetikken studerer slike fenomener. Uttrykket epigenom refererer til individets biokjemiske reguleringssystemer som innvirker på genenes aktivitet. Et viktig funn er at den epigenetiske reguleringen kan påvirkes av miljøet (Ho 2013; Jablonka 2013). Hvordan det skjer, er et tema for forskningen: «Environmental epigenetic research tracks mechanisms by which social forces […] become molecularly embodied, affect gene expression, and induce durable changes in behavior and health» (Landecker & Panofsky 2013:333). Tesen, som mer og mer er blitt understøttet av empiriske funn, er altså at epigenetiske føringer for genenes «uttrykk» (hvordan genene fungerer og hva de bidrar til) kan etablere seg i organismen som et resultat av fysiske og sosiale omgivelser. Individets DNA og nukleotidkjedene trenger ikke å være avgjørende – det som også teller er hvordan individets livsomstendigheter «setter seg» i genenes funksjonsmåte og viser seg i individets egenskaper og karakteristika.

Epigenetiske effekter kan oppstå i løpet av individets livsløp og bidra til varige endringer i organismen. De er «arvbare» – epigenetiske effekter ervervet i et livsløp «has been found to be heritable […] enabling the biological inheritance of traits with no changes to the DNA sequence» (Charney 2012:2; se også Davey Smith 2011:547–548). Dette kan innebære at når nye celler erstatter gamle i en organisme, overtar de nye cellene den epigenetiske reguleringen som hadde blitt utviklet hos «moder-cellene». Men mange studier tyder også på at slike epigenetiske effekter kan «arves» over generasjoner. Ifølge en norsk biolog er det nå «hevet over tvil at fenotypiske erfaringer og biologisk kunnskap overføres fra generasjon til generasjon også utenom genomet» (Lindholm 2012:115). Dette innebærer at barnet ikke bare overtar foreldrenes DNA-sekvenser (i barnets egne, unike, kombinasjon). Også foreldrenes epigenom kan «arves», og dette kan innebære at miljøbetingelser i én generasjon påvirker den biokjemiske reguleringen av organismens gener i neste slektsledd.

Om heritabilitetsanslagene til tvilling- og adopsjonstudiene har en viss validitet, til tross for de metodiske vanskelighetene, kan det følgelig ha en epigenetisk fortolkning. Variasjonene mellom individenes DNA forklarer lite, men heritabilitetsanslagene kan, i teorien, reflektere – ikke genomets DNA-sekvenser i seg selv, men at (deler av) foreldrenes epigenom finnes hos avkommet (Jablonka 2013:80). Men i så fall må heritabilitetsanslagene omfortolkes. De vil, i hvert fall delvis, utløses av omstendighetene som forrige generasjon levde under. I den epigenetiske fortolkningen vil heritabilitetsanslagene faktisk reflektere, mer eller mindre, miljøet – hva «ytre» påvirkninger, sosiale omgivelser mv. har betydd.

Sluttord: Mot et paradigmeskifte?

Den nye genforskingen er uten tvil et betydningsfullt vitenskapelig gjennombrudd, men den har også generert turbulens i genforskermiljøene. Det er derfor ikke overraskende at debatter om et paradigmeskifte vokser fram. Med henvisninger til Kuhns skjemaer for hvordan vitenskapelige revolusjoner finner sted, drøfter Charney (2012) hvordan en rekke funn fra den nye genforskningen bryter med grunnleggende «sannheter» og «dogmer» i det eksisterende genetiske paradigmaet. Dette kan lede til et endret paradigme – en postgenomisk forståelse.

En etablert «sannhet» har for eksempel vært at et individs DNA (med noen unntak, for eksempel mutasjoner ved kreft) blir endelig etablert ved unnfangelsen, at det forblir uendret gjennom livsløpet, og at individets DNA er identisk i så godt som alle individets celler. Den detaljerte kartleggingen av individers DNA har funnet mange avvik fra dette. Individets DNA er ikke statisk, men dynamisk. Det kan forandre seg i fosterfasen, er forskjellig i ulike celler og kan endres over tid. Som en vitenskapsreporter i New York Times skriver: «… scientists are finding that it’s quite common for an individual to have multiple genomes. […]. The variation in the genomes found in a single person is too large to be ignored» (Zimmer 2013).

Tradisjonell genetikk har videre antatt at DNA-sekvensene som avkommet overtar fra opphavet er den eneste biologiske kilden til at avkommet får medfødte tilbøyeligheter til å ligne opphavets egenskaper. Som vist over, bestrides dette av den ekspanderende epigenetiske forskningen som også er et produkt av den nye genforskningen. Epigenomet gir en ny forståelse av hvordan organismer utvikler seg og av grunnene til at likhet mellom opphav og avkom oppstår, og i denne forståelsen spiller miljø og erfaringer en viktig rolle.

Innbakt i det tradisjonelle genetiske paradigmet er en antakelse om genetisk reduksjonisme. Menneskets DNA ses som det mest basiske, det er «livets molekyl», «livets strekkode», «oppskriftsboken på livet», som alt i siste instans kan tilbakeføres til (jfr. Nickelsen 2013). Mot dette innebærer den postgenomiske synsvinkelen at levende organismer er «characterized by extreme complexity, variability, multilevel reciprocal interactionism, and stochasticity as an inherent property of biological systems» (Charney 2012:2; se også Lindholm 2012:71–75). Individene må altså forstås som biologiske systemer som består av ulike nivåer – DNA, celler, organer, individet som helhet og endog miljøet. «Høyere» og mer komplekse nivåer kan ikke reduseres til individets DNA. Organismen utvikler seg i en gjensidig interaksjon mellom de ulike nivåene. «Årsakspilene» går ikke bare fra DNA til organismen, men også fra individets miljøbetingelser til genene selv, og i hvert fall til genenes funksjonsmåter. Dessuten er stokastiske prosesser i sving, altså tilfeldighetens luner som genererer variasjon på mer eller mindre uforklarlige måter (Davey Smith 2011).

Sagt annerledes: Menneskets DNA fratas sin privilegerte status i å forstå hva mennesket er. Ideen om «[T]he primacy of the gene as the causal foundation of life phenomena and the vehicle of heridity» (Landecker & Panofsky 2013:336) holder ikke stikk.

Interessant nok er dette omtalt som en miljøvending i biologien – «an environmental turn in life sciences» (Landecker & Panofsky 2013:334). Det kan være en nyttig påminning for de som mener at samfunnsvitenskapenes «feil» er at de i utilstrekkelig grad har latt seg rive med av den «biologiske vendingen». Den nye genforskningen peker jo faktisk i en annen retning. Menneskets egenskaper korresponderer nok med biologiske prosesser, men i hvor stor grad disse biologiske prosessene er «genetisk styrt» (slik noen atferdsgenetikere vil ha det til), er det satt store spørsmålstegn ved. Menneskelige trekk oppstår fra en langt mer komplisert interaksjon med sosiale og historiske omstendigheter, og utgangspunktet for interaksjonene er kanskje omgivelser og miljø vel så mye som menneskets gener.

Det postgenomiske paradigme er nok fortsatt uferdig, og hvor den nye genforskningen til slutt vil bringe oss er neppe avklart. Men det ironiske resultatet av den nye genforskningen er at genetiske determinanter ikke er blitt sterkere etablert som kilden til menneskelige fenomener generelt og psykologiske og sosiale trekk spesielt. Tvert om. Paradoksalt nok har den nye genforskningen ført til forståelsesmåter som nedtoner betydningen av gener og oppgraderer viktigheten av miljø og omgivelser for menneskets egenskaper og atferd.

Referanser

Altshuler, D., Brooks, L. D., Chakravarti, A., Collins, F. S., Daly, M. J., Donnelly, P. & Int.Hapmap.Consortium (2005). A haplotype map of the human genome. Nature, 437(7063), 1299–1320.

Aschard, H., Chen, J. B., Cornelis, M. C., Chibnik, L. B., Karlson, E. W. & Kraft, P. (2012). Inclusion of Gene-Gene and Gene-Environment Interactions Unlikely to Dramatically Improve Risk Prediction for Complex Diseases. American Journal of Human Genetics, 90(6), 962–972.

Basson, J., Simino, J. & Rao, D. C. (2012). Between Candidate Genes and Whole Genomes: Time for Alternative Approaches in Blood Pressure Genetics. Current Hypertension Reports, 14(1), 46–61.

Butcher, L. M., Davis, O. S. P., Craig, I. W. & Plomin, R. (2008). Genome-wide quantitative trait locus association scan of general cognitive ability using pooled DNA and 500K single nucleotide polymorphism microarrays. Genes Brain and Behavior, 7(4), 435–446.

Chabris, C. F., Hebert, B. M., Benjamin, D. J., Beauchamp, J., Cesarini, D., van der Loos, M. & Laibson, D. (2012). Most Reported Genetic Associations With General Intelligence Are Probably False Positives. Psychological Science, 23(11), 1314–1323.

Charney, E. (2012). Behavior genetics and postgenomics. Behavioral and Brain Sciences, 35(5), 331–358.

Charney, E. (2013). Still chasing ghosts: A new genetic methodology will not find the 'missing heritability'. http://www.independentsciencenews.org/health/still-chasing-ghosts-a-new-genetic-methodology-will-not-find-the-missing-heritability/, avlest 31. januar 2014.

Chaufan, C. & Joseph, J. (2013). The 'missing heritability' of common disorders: should health researchers care? International Journal of Health Services, 43(2), 281–303.

Davey Smith, G. (2011). Epidemiology, epigenetics and the 'Gloomy Prospect': embracing randomness in population health research and practice. International Journal of Epidemiology, 40(3), 537–562.

Davies, G. & Co-Workers (2011). Genome-wide association studies establish that human intelligence is highly heritable and polygenic. Molecular Psychiatry, 16(10), 996–1005.

Derks, E. M., Dolan, C. V. & Boomsma, D. I. (2006). A test of the equal environment assumption (EEA) in multivariate twin studies. Twin Research and Human Genetics, 9(3), 403–411.

FHI (2001). Tvillinger er magiske. TVILLINGundersøkelsen. Nyhetsbrev 1-2001. Folkehelsa, http://www.fhi.no/dav/AC546785CADD480A8EFCC AAFA5B004B1.pdf, avlest 1. februar 2014.

Flynn, J. R. (2009). What is Intelligence?. Cambridge, New York etc.: Cambridge University Press.

Fosse, R. (2009). Ingen gener for psykoser. Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 46(6), 596–600.

Fosse, R. (2013). Psykoseforståelse: et kritisk blikk på tvillingstudier. Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 50(11), 1089–1095.

Fowler, J. H., Baker, L. A. & Dawes, C. T. (2008). Genetic variation in political participation. American Political Science Review, 102(2), 233–248.

Frazer, K. A. & Co-Workers (2007). A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature, 449(7164), 851–861.

Gershon, E. S., Alliey-Rodriguez, N. & Liu, C. Y. (2011). After GWAS: Searching for Genetic Risk for Schizophrenia and Bipolar Disorder. American Journal of Psychiatry, 168(3), 253–256.

Golan, D. & Rosset, S. (2011). Accurate estimation of heritability in genome wide studies using random effects models. Bioinformatics, 27(13), i317–i323.

Goldstein, D. B. (2009). Common Genetic Variation and Human Traits. New England Journal of Medicine, 360(17), 1696–1698.

Gould, S. J. (1997). The Mismeasure of Man. Revised and expanded edition. London: Penguin Books.

Hindorff, L. A., MacArthur, J., Morales, J., Junkins, H. A., Hall, P. N., Klemm, A. K. & Manolio, T. A. (2014). A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies, www.genome.gov/gwastudies, avlest 31. januar 2014.

Ho, M.-W. (2013). Nurturing nature. How parental care changes genes. I S. Krimsky & J. Gruber (red.), Genetic Explanations. Sense and Nonsense (s. 256–269). Cambridge, Mass. & London: Harvard University Press.

Horwitz, A. V., Videon, T. M., Schmitz, M. F. & Davis, D. (2003). Rethinking twins and environments: Possible social sources for assumed genetic influences in twin research. Journal of Health and Social Behavior, 44(2), 111–129.

Ioannidis, J. P. & Panagiotou, O. A. (2011). Comparison of effect sizes associated with biomarkers reported in highly cited individual articles and in subsequent meta-analyses. JAMA, 305(21), 2200–2210.

Jablonka, E. (2013). Some problems with genetic horoscopes. I J. Krimsky & J. Gruber (red.), Genetic Explanations. Sense and Nonsense (s. 71–80). Cambridge, Mass. & London: Harvard University Press.

Jones, D. (2013). The prospects of personalized medicine. I S. Krimsky & J. Gruber (red.), Genetic Explanations. Sense and Nonsense (s. 147–170). Cambridge, Mass. & London: Harvard University Press.

Joseph, J. & Ratner, C. (2013). The fruitless search for genes in psychiatry and psychology: Time to reexamine a paradigm. I S. Krimsky & J. Gruber (red.), Genetic Explanations. Sense and Nonsense (s. 94–106). Cambridge, Mass. & London: Harvard University Press.

Kamin, L. J. & Goldberger, A. S. (2002). Twin studies in behavioral research: A skeptical view. Theoretical Population Biology, 61(1), 83–95.

Landecker, H. & Panofsky, A. (2013). From Social Structure to Gene Regulation, and Back: A Critical Introduction to Environmental Epigenetics for Sociology. Annual Review of Sociology, 39, 333–357.

Lango-Allen, H. & Co-Workers (2010). Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature, 467(7317), 832–838.

Le Fanu, J. (2010). Is modern genetics a blind alley? Yes. British Medical Journal, 340.

Lindholm, M. (2012). Evolusjon. Naturens kulturhistorie. Oslo: Spartacus.

Lorentzen, T. (2013). Mine innerste hemmeligheter, Dagbladet Magasinet, 31. august 2013, 32.

Maher, B. (2008). Personal genomes: The case of the missing heritability. Nature, 456(7218), 18–21.

Manolio, T. A. (2010). Genomewide Association Studies and Assessment of Risk of Disease. New England Journal of Medicine, 363(21), 166–177.

Manolio, T. A. (2013). Bringing genome-wide association findings into clinical use. Nature Reviews Genetics, 14(8), 549–558.

Martin, N. W., Medland, S. E., Verweij, K. J., Lee, S. H., Nyholt, D. R., Madden, P. A., . . . Martin, N. G. (2011). Educational attainment: a genome wide association study in 9538 Australians. PLoS One, 6(6), e20128.

Mcgue, M. & Lykken, D. T. (1992). Genetic Influence on Risk of Divorce. Psychological Science, 3(6), 368–373.

Miller, G., Zhu, G., Wright, M. J., Hansell, N. K. & Martin, N. G. (2012). The Heritability and Genetic Correlates of Mobile Phone Use: A Twin Study of Consumer Behavior. Twin Research and Human Genetics, 15(1), 97–106.

Moum, T. (2007). Atferdsgenetikk. I P. Vaglum & A. Finset (red.), Helse, sykdom og atferd. Innføring i medisinske atferdsfag (s. 349–374). Oslo: Cappelen Akademisk Forlag.

Murray, C. (2000). Deeper into the brain. National Review, January 24, 2000. http://old.nationalreview.com/24jan00/murray012400.html, avlest 12. oktober 2013.

Nickelsen, T. (2013). Livets strekkode (Intervju med R.Aalen). Forskningsmagasinet Apollon 3/2013, 15.

Nisbett, R. E., Aronson, J., Blair, C., Dickens, W., Flynn, J., Halpern, D. F. & Turkheimer, E. (2012). Intelligence: new findings and theoretical developments. American Psychologist, 67(2), 130–159.

Paynter, N. P., Chasman, D. I., Pare, G., Buring, J. E., Cook, N. R., Miletich, J. P. & Ridker, P. M. (2010). Association Between a Literature-Based Genetic Risk Score and Cardiovascular Events in Women. Jama-Journal of the American Medical Association, 303(7), 631–637.

Plomin, R., Corley, R., Defries, J. C. & Fulker, D. W. (1990). Individual-Differences in Television Viewing in Early-Childhood – Nature as Well as Nurture. Psychological Science, 1(6), 371–377.

Plomin, R., DeFries, J. C., McClearn, G. E. & Rutter, M. (1997). Behavioral Genetics. Third ed. New York: Freeman.

Plomin, R., DeFries, J. C., Knopik, V. S. & Neiderhiser, J. M. (2013a). Behavioral Genetics. Sixth ed. New York: Worth Publishers.

Plomin, R., Haworth, C. M. A., Meaburn, E. L., Price, T. S., Davis, O. S. P. & Control, W. T. C. (2013b). Common DNA Markers Can Account for More Than Half of the Genetic Influence on Cognitive Abilities. Psychological Science, 24(4), 562–568.

Rietveld, C. A. & Co-Workers (2013). GWAS of 126,559 individuals identifies genetic variants associated with educational attainment. Science, 340(6139), 1467–1471.

Rutter, M. (2006). Genes and Behavior. Nature–Nurture Interplay Explained. Oxford: Blackwell Publishing.

Schmidt, B. (2013). Genetics and socioeconomic inequalities in health in the era of genome-wide association studies. Manuskript. Oslo: Høgskolen i Oslo og Akershus, Sosialforsk.

Smaadal, C. (2013a). Jakter på gener som styrer overvekt. Forskningsmagasinet Apollon 3/2013, 28–29.

Smaadal, C. (2013b). Knytter 100 nye gener til schizofreni og bipolar lidelse. Forskningsmagasinet Apollon 3/2013, 32–33.

Tambs, K. (2002). Genetisk psykiatrisk epidemiologi: Litt om historie og metode og noen eksempler fra angst- og depresjonsstudier. Norsk epidemiologi, 12(3), 189–198.

Trzaskowski, M., Dale, P. S. & Plomin, R. (2013). No Genetic Influence for Childhood Behavior Problems From DNA Analysis. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 52(10), 1048–1056.

Turkheimer, E. (2000). Three laws of behavior genetics and what they mean. Current Directions in Psychological Science, 9(5), 160–164.

Turkheimer, E. (2011). Still Missing. Research in Human Development, 8(3–4), 227–241.

UiB (2014). Gensidene. Redigert ved Molekylærgenetisk institutt, Universitetet i Bergen. http://gensidene.uib.no/start.html, avlest 1. februar 2014.

Undlien, D. (2005). Din unike arv. Genetikk og helse. Oslo: Aschehoug.

Varmus, H. (2010). Ten Years On – the Human Genome and Medicine. New England Journal of Medicine, 362(21), 2028–2029.

Visscher, P. M., Yang, J. A. & Goddard, M. E. (2010). A Commentary on 'Common SNPs Explain a Large Proportion of the Heritability for Human Height' by Yang et al. (2010). Twin Research and Human Genetics, 13(6), 517–524.

Wikipedia (2014). Oppslagsord ’Human genome’ og ’Single-nucleotide polymorphism’, på Wikipedia (engelsk), http://en.wikipedia.org/, avlest 31. januar 2014.

Yang, J. A. & Co-Workers (2010). Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nature Genetics, 42(7), 565–569.

Zimmer, C. (2013). DNA Double Take, New York Times, September 17, 2013. http://www.nytimes.com/2013/09/17/science/dna-double-take.html?pagewanted=all&tntemail0=y&eml_thmb=1&emc=edit_tnt_20130916&_r=2&, avlest 21.oktober 2013.